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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

维谢格拉德四国经济面临新挑战******

　　光明日报记者 杨艺明

　　国际货币基金组织总裁格奥尔基耶娃日前表示，2023年半数欧盟国家将陷入经济衰退。近期此间多家媒体、经济机构、专家学者对包括波兰、捷克、匈牙利、斯洛伐克在内的维谢格拉德集团国家（以下简称“V4国家”）2023年经济形势进行展望和预测认为，受当前能源价格上涨、通货膨胀、供应链受阻等因素影响，V4国家作为欧盟中等规模经济体均面临不同程度的困局。

　　工业生产进一步下滑

　　俄乌冲突爆发已近一年，这场发生在“家门口”的战争给V4国家的经济社会带来巨大的冲击，不仅体现在政府政策调整上，也体现在百姓的日常生活中。甚至在今年相当长的一段时间内，冲突还将对V4国家的经济、能源、财税、产业等带来一系列广泛且深刻的影响。

　　V4国家工业、制造业基础较好，工业产品出口长期以来是其国民经济的重要支柱。以汽车行业为例，新冠疫情和随后的俄乌冲突推高了能源、零部件和原材料价格，企业融资成本明显增加，物流受阻。捷克最大的汽车制造商斯柯达公司就面临这样的问题，其销售和营销董事会成员雅恩日前表示，如果可以获得所有零部件，斯柯达2022年的汽车销量可能增加20%到30%。但因为全球整体需求下降，订单大幅减少，捷克2022年出售新车19.2万辆，同比下降了7.15%。

　　标准普尔机构日前表示，波兰制造业采购经理人指数（PMI）从2022年11月的43.4升至12月的45.6，捷克从11月的41.6升至12月的42.6。该指数的50点水平是增长和收缩的分界线，显示出波兰和捷克制造业状况在2022年12月仍然处于恶化状态。匈牙利采购经理人指数也处在异常区间。与世界其他地区相比，包括V4国家在内的整个欧洲都面临着工业竞争力下降的危险。

　　欧委会2022年11月曾表示，预计2023年捷克工业将继续受到供应链受阻和能源价格高涨的影响，整体经济将处于衰退边缘，经济增长率将放缓至0.1%。捷克财政部长斯坦杜拉也坦言，捷克已经处于“温和衰退”中。根据捷克统计局2022年12月数据，与2021年12月相比，企业和消费者对整体经济的信心均有所下降。捷克赛勒斯银行首席经济学家维特哈迪尔表示，2023年的经济衰退对捷克的打击将比其他大多数欧盟国家更严重。

　　斯洛伐克布拉迪斯拉发联合信贷银行首席经济学家科尔什扎克称，由于俄乌冲突、创纪录的通货膨胀以及斯洛伐克工业几个重要出口市场收紧货币政策，斯多个工业部门将被削弱，国内产业仍然低迷。有分析人士称，能源价格上涨和能源供应短缺对斯洛伐克工业造成的打击比其他几个V4国家更严重。波、捷、匈2022年工业生产至少同比实现了增长，而斯却下降了2.6%。专家预计，在2023年前几个月内，V4国家工业生产将进一步下滑。

　　能源多元化阵痛难免

　　V4国家与俄罗斯地缘相近，长期以来享受着低成本能源的实惠。俄乌冲突爆发以来，在欧盟整体减少对俄罗斯能源需求的政策背景下，高度依赖俄能源的V4国家在2023年不得不继续想办法寻找新的能源供应。

　　波兰长期以来对俄强硬，一直在努力减少对俄罗斯的依赖。此前，波兰每年超过50%的天然气从俄罗斯进口，但合同已于2022年年底到期。作为替代，波兰正通过波罗的海管道从挪威进口天然气，并扩建其液化天然气接收站。这也使华沙成为呼吁欧洲拒绝俄罗斯化石燃料最响亮声音之一。

　　虽然捷克和斯洛伐克都赞成对俄实施全面制裁，但俄气在两国天然气消耗量中的占比分别高达98%和85%，短期内切断俄能源供给并不现实。斯洛伐克金融政策研究所表示，V4国家中，斯洛伐克经济遭受能源危机的打击最为严重。捷克贸易和工业部长西克拉日前表示，捷克目前不受欧盟对俄石油进口禁运的限制，但在2024年要解决依赖俄化石燃料的问题。两国正寻求通过购买德国或波兰的液化天然气、开发核能等措施提升能源供给多元化。斯洛伐克虽然在风能、太阳能、地热能等可再生能源方面有巨大潜力，但开发进展非常缓慢。当地社区民众抵制风力发电项目，行政机构效率低下，导致风电行业的环境影响评估需要数年才能完成。目前，斯洛伐克生产的可再生能源占其能源总产量的23%，波兰为16%，捷克为15%，均低于欧盟37%的平均值。因此，这些国家在短期内完全摆脱对俄化石能源的依赖并不现实。

　　匈牙利的能源政策更显务实。匈牙利约85%的天然气来自俄罗斯，匈总理欧尔班表示，90%的匈牙利家庭都使用天然气取暖，不愿完全停止购买俄罗斯天然气。同时，考虑到如果俄罗斯进一步削减对欧洲的能源供应，可能会给匈牙利带来风险，匈政府正以开放的态度寻求多元化能源供给方案。近日，匈牙利与斯洛文尼亚讨论建设一条连接两国的天然气管道。总体上，V4国家能源转型的阵痛在一定程度上给其经济发展带来不确定性，影响市场预期。

　　乌难民涌入带来利与弊

　　从地理位置上看，V4国家靠近俄乌冲突前线，斯、波、匈更是直接与乌接壤，四国因此成为接受乌克兰难民最多的地区。其中，波兰接收难民总数最多，捷克人均接受难民数量最多。根据波兰边防卫队的每日报告，截至今年1月4日，已有近810万乌克兰人越境进入波兰。虽然目前近620万人已经回乌，剩下的190万人中也有部分转入欧盟其他国家，但预计未来仍会有超过100万难民把波兰作为永久家园。

　　难民的大量涌入对V4国家的经济社会产生了深远影响。波兰政府估算，截至2022年年底已花费180亿波兰兹罗提（约合38.3亿欧元）帮助乌克兰难民，包括福利、儿童教育、医疗保健等支出，而普通民众花费了更多的金钱和精力帮助难民，向其提供长租公寓或房间等。

　　同时，难民涌入也给四国经济增长带来新动力。一方面，增加了劳动力。乌克兰人受教育水平较高，对V4国家有文化认同。波兰罗兹大学研究表明，多达一半的乌克兰难民接受过高等教育。乌克兰难民也从仅仅寻求避难逐渐转向在当地谋生，缓解了当地的低出生率和人口老龄化问题。有报告称，截至2022年年底，难民流入可能使欧盟的劳动力增加0.5%，是2015—2016年难民潮的两倍。截至2022年9月底，乌克兰人已在波兰开办了近1万家大小企业，涉及软件服务、建筑和装修、理发和美容等，为当地贡献税收，难民的投资置业等也带动了当地的银行信贷。

　　另一方面，提振了食品、服装和其他生活必需品的生产和销售。波兰统计局数据显示，波兰纺织品、服装和鞋类的销售额在2022年3月同比增长41.9%，4月同比增长121.4%。显然，难民将继续带动当地这类消费品以及药品、化妆品的销售。

　　不过，大量难民的涌入挤压了当地的社会空间，占据了社会资源，带来了新的问题。据报道，不少波兰民众表示，难民甚至比当地人享有更好的医疗、社保等福利待遇。如何帮助难民更好融入当地经济社会生活，成为2023年摆在V4国家面前的重要问题。

　　（光明日报布拉格1月11日电）

　　《光明日报》（ 2023年01月12日 12版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）